嗜酸性粒细胞水平升高成重度哮喘“元凶”，如何实现规范化诊治？-全球速读

21世纪经济报道记者 季媛媛 上海报道  哮喘目前已成为我国第二大慢性呼吸道疾病，仅次于慢阻肺，是一种慢性气道炎症性疾病。国际权威医学期刊《柳叶刀》发布的中国成人肺部健康研究显示，我国患者基数大，使得疾病的“危险系数”不断增加，患病率逐年攀升。20岁及以上人群哮喘患病率为4.2%，患者总数达4570万，加上20岁以下的患病人群，总共约有6000万哮喘患者。同时哮喘患者诊断率、治疗率均极低，警示哮喘的规范诊断和治疗亟待加强。

在规范化诊断方面，不少临床专家表示，需要注意查看患者的所有检查结果，特别是血常规中的嗜酸性粒细胞计数。这也是由于，有不少哮喘患者之前已经检查出来有明显的嗜酸性粒细胞增高，但都没有引起足够的重视，往往成为哮喘变得“难治”的症结所在。 

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广州医科大学附属第一医院、国家呼吸医学中心、广州呼吸健康研究院呼吸内科陈如冲教授对21世纪经济报道表示，嗜酸性粒细胞是一种具有多种功能的细胞，在人体健康和疾病中发挥作用。例如，在应对寄生虫的感染、应对病原微生物的防御、维持机体的组织修复和代谢方面的稳态，以及肿瘤免疫检测等方面，都起到了很重要的生理作用。

“嗜酸粒细胞增多驱动许多疾病发生发展，包括哮喘，鼻窦炎伴鼻息肉，慢性阻塞性肺疾病，嗜酸性肉芽肿性多血管炎，嗜酸性食管炎，嗜酸粒细胞增多综合征等。由于嗜酸粒细胞增多相关性疾病的临床症状广泛多样，缺乏特异性的诊断指标，加之医生患者对疾病的认识度不足，容易漏诊误诊、诊断延迟。”陈如冲教授介绍，在重度哮喘中有一种很常见的类型为嗜酸性粒细胞哮喘，这一类型的哮喘在国外发病率约60%-70%，在国内也是常见的炎症表型哮喘。临床需要加强对这类哮喘的关注。

重度嗜酸性粒细胞哮喘治疗迎挑战 

嗜酸性粒细胞性炎症是重度哮喘的核心发病机制，嗜酸性粒细胞是关键效应细胞。研究表明，哮喘发展过程中气道高反应性、免疫调节和气道重塑都有嗜酸性粒细胞参与。嗜酸性粒细胞程序性坏死，刺激杯状细胞和平滑肌细胞，导致粘液高分泌和气道高反应性。嗜酸性粒细胞释放的细胞毒性碱性蛋白和嗜酸粒细胞过氧化物酶等损伤气道上皮。

广州医科大学附属第一医院、国家呼吸医学中心、广州呼吸健康研究院呼吸内科学张清玲教授对21世纪经济报道表示，根据现有数据估计，中国成年人中约有4600万哮喘患者，其中6%为重度哮喘患者。重度哮喘被定义为一种需要用高剂量吸入性糖皮质激素联合第二种控制药物（和/或全身性糖皮质激素）才能维持“控制”，或尽管采用了这种疗法仍表现为“未控制”的哮喘。重度哮喘患者也可根据长期口服糖皮质激素的使用情况进行分类。 

“从重度哮喘的定义不难发现，这类人群需要严格的治疗规范，因此在我们临床工作中重度哮喘的管理具有非常大的挑战，同时，由于哮喘经常会有急性发作，难以控制，给患者的学习、生活以及工作带来影响，需要我们加强关注。”张清玲教授指出，嗜酸性粒细胞在所有的哮喘的疾病中，都有扮演非常重要的角色。

嗜酸性粒细胞哮喘是重度哮喘最常见的表型，真实世界中的重度哮喘中83.8%是嗜酸粒细胞型。纳入中国多中心重度哮喘患者的C-BIOPRED研究表明，使用痰嗜酸性粒细胞水平（SEC）＞2.5%为界值，76.8％的重度哮喘患者定义为重度嗜酸性粒细胞哮喘。而纳入欧洲多中心重度哮喘患者的U-BIOPRED研究表明，使用SEC＞1.9%界值，58.6％的重度哮喘患者定义为重度嗜酸性粒细胞哮喘。两个研究的结果表明，虽然中国研究中使用的SEC临界值更高，嗜酸性粒细胞哮喘占比仍高于西方。 

实际上，也有相关数据显示，目前全球范围内重度嗜酸性粒细胞哮喘患者治疗效果极具挑战，患者急性发作风险高、需要反复住院，较其他哮喘的社会负担增加1~2倍，重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者可能因病情严重恶化而需要住院治疗，甚至危及生命。

此外，重度嗜酸性粒细胞哮喘患者通常症状控制不佳、导致肺功能下降、急性发作频率高且损害患者生活质量，特别是口服糖皮质激素（OCS）相关不良事件风险高，因此该疾病具有较高的疾病负担。而目前我国尚无任何被批准用于治疗重度嗜酸性粒细胞哮喘的生物药。因此，亟需一种既有效又耐受性良好的疗法，从而为患者提供更优化的治疗方案，减轻重度嗜酸性粒细胞哮喘患者的疾病负担。

“医生在给诊断时需要注意，全身激素的使用可以快速降低血嗜酸粒细胞水平，掩盖相关症状和体征，影响疾病评估，因此对于未明确诊断的患者，如病情许可，可在密切监测条件下停用或逐渐递减全身激素，当出现症状反复或完全停用1~2周后，再次复查血常规等基础检查。”张清玲教授说，在选择药物治疗之前，规范的诊断不容或缺，临床医生需要在规范诊断的基础上给与患者更为规范的治疗。

靶向生物制剂市场前景可观

根据《柳叶刀》研究显示，虽然哮喘控制率比10年前有所上升但总体仍低于发达国家，我国城区哮喘总体控制率仅为28.5%，超过70%的患者哮喘控制不佳，距离全球哮喘防治倡议（GINA）提出的目标仍有较大差距。

这也是由于哮喘在过去未得到重视。从致病机制来看，白细胞介素-5(IL-5)是关键的细胞因子，对嗜酸性粒细胞的成熟、增殖和存活有直接作用。当人体内发生2型炎症时，IL-5信号从组织传导至骨髓可促进嗜酸性粒细胞成熟并增加循环嗜酸性粒细胞数量。嗜酸性粒细胞异常激活后，脱颗粒释放具有细胞毒性的蛋白颗粒，并且通过分泌生长因子等炎性介质，造成气道、心肌、胃肠道、血管内皮等人体多器官组织的损害。 

而从解决方案来看，临床治疗规范性仍待提升。陈如冲教授介绍，既往研究发现，在支气管哮喘患者中，嗜酸性粒细胞炎症表型约占三分之二，哮喘患者血嗜酸性粒细胞增高与IL-5密切相关。在药物治疗方面，最初主要以抗炎治疗、口服激素治疗为主，通过抗炎能够降低炎症水平以及嗜酸细胞的水平，但事实上，长期的口服激素会带来明显的副作用使得疾病发展到后期出现得不偿失的反应；随后，吸入激素诞生之后为整个哮喘治疗奠定了基础，在上世纪从80-90年代陆陆续续开始落地临床应用后，对哮喘的抗炎治疗有很大的进步；此后，长效舒张剂落地，联合进行药物使用对于哮喘疾病的管理有较大的改善作用。 

“在进入21世纪以后，生物制剂靶向治疗的突飞猛进，通过在哮喘严重网络中重要的一些关键的细胞或者关键因子进行拮抗，为这部分患者提供了解决方案，改善了患者的生活质量，使他们实现了更好的临床获益。”陈如冲教授指出，以在2015年抗白细胞介素5（IL-5）的治疗为例，这一疗法经美国FDA批准上市，通过众多临床前和临床的研究证实，靶向结合IL-5的治疗可以减少重症嗜酸性粒细胞哮喘的急性发作率，改善患者肺功能，从而改善他们的生活质量。

对于靶向IL-5制剂的市场应用前景，在陈如冲教授看来，除了在重度哮喘领域的应用，在其他嗜酸细胞增高的疾病，包括嗜酸细胞性的胃肠炎、嗜酸鼻窦炎伴鼻息肉等疾病中也有适应症和应用的人群。

事实上，近年来，包括抗白细胞介素在内的生物靶向制剂市场应用规模不断扩大，不断用于炎症疾病、自免疾病、肿瘤疾病领域。近自免市场就有较为广阔的潜力，弗若斯特沙利文数据显示，全球自身免疫疾病药物市场预计将由2021年的1,277亿美元，增长至2030年的1760亿美元，复合年增长率为3.6%。2021年，自身免疫疾病生物制剂市场规模为891亿美元，预计到2030年将增至1421亿美元，分别占2021年及2030年全球自身免疫疾病药物市场的69.8%及80.8%。

“总体上来看，目前，我们并没有看到抗白细胞介素5在临床应用中出现比较明显的不良反应和重大的安全事件。针对哮喘我们说嗜酸性粒细胞或者2型哮喘，2型炎症通路的一些药物总体上的效果还是比较好，当然我们也需要积累更多的经验，特别是真实世界研究数据的积累，基于更广泛的人群，更长时间的积累，对于这类药物长期的有效性和安全性去进行观察验证。”陈如冲教授说。

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